09 / 06 / 2022
El Dr. Juan Montiel es director de Investigación y lidera el Centro de Investigación Biomédica de la Facultad de Medicina UDP, desde donde se sumerge en las infinitas preguntas en torno a uno de los órganos más inconmensurables del ser humano: el cerebro.
Es Doctor en Ciencias Biomédicas de la Universidad de Chile y posee un postdoctorado en Evolución y Desarrollo Cerebral de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Ha sido profesor visitante y cuenta con otros dos postdoctorados en la Universidad de Oxford, Reino Unido: uno en Neurotranscriptómica Comparada y otro en Genómica de Célula Única. Sus principales temas de investigación se vinculan, principalmente, a la evolución y el desarrollo cerebral, la neurogenómica, la neuropatología, la neurofisiología y la neurociencia cognitiva.
¿Por qué eligió este ámbito de investigación?
Quisiera responder en primer lugar por qué he desarrollado una carrera en investigación y luego me referiré a la disciplina. Recuerdo distintos momentos los cuales para mi enfatizan en la relevancia de la experiencia para formar estudiantes y, por lo tanto, desde una perspectiva personal la importancia de generar espacios formativos en investigación. La primera fue en una etapa inicial de mi pregrado, siendo primera generación en ir a la Universidad en mi familia. Mi hermano, un poco mayor, Enrique, quien actualmente también es académico, estudiaba Biología y desarrollaba una ayudantía en el laboratorio de Histología. Un fin de semana que él debía desarrollar unas técnicas experimentales me invitó y con orgullo compartió algunas placas de sus últimas tinciones. Recuerdo que eran especiales, porque utilizaban múltiples colorantes (técnicas que se denominan tricrómicas, porque utilizan tres coloraciones distintas). Fue la primera vez que pude observar núcleos celulares y organizaciones tisulares de distintas especies y la considero una experiencia que marcó mi futuro. Posteriormente, en la mitad de mi carrera universitaria de Tecnología Médica, he debido seleccionar una de las especialidades que se ofrecían y opté por la actual especialidad de Morfofisiopatología y Citodiagnóstico. Resultó que, por diversos motivos, los otros candidatos desistieron de continuar con la especialidad. Recuerdo que sostuve una reunión con el Directorio Académico de la carrera, instancia en la cual se me ofreció desarrollar la especialidad como alumno único, manteniendo el compromiso de seguir un programa autónomo y así fue. Era usual que yo mismo preparase las clases y mis maestros escuchaban el producto de mi estudio, tal como en el Postgrado. Fue una experiencia enriquecedora que me permitió alcanzar una formación profunda y compartir cercanamente con muchos académicos que marcaron mi vida, entre ellos, Cecilia Allende, Esteban Órdenes, Cecilia Leiva, Nancy Olea y Susana Domínguez. Hubo otras experiencias, porque en mi círculo siempre estuvimos en espacios académicos, ya sea en la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, o en Ciencias, o en la Universidad de Santiago, etc., pero recuerdo que antes de comenzar el doctorado y tras haber recibido varias propuestas de trabajo, conversando con mi tutor Francisco Aboitiz Profesor Titular de la Universidad de Chile y actualmente Profesor Titular en la Pontificia Universidad Católica, él me explicó lo que significaba desarrollar una carrera académica. Considero que ese fue el punto de inflexión, que definió mi interés en la carrera académica. Con Francisco (Kiko) compartimos una profunda amistad, seguimos trabajando y compartiendo nuestro interés en la Neurobiología Evolutiva y del Desarrollo. Finalmente, otro aspecto ha sido mi experiencia en la Universidad de Oxford en Reino Unido, por cierto siempre apoyado por la Universidad Diego Portales. Esa instancia me permitió exponer mis planteamientos en Evolución y Desarrollo Cerebral y explorar nuevas tecnologías y formas de análisis, en un ambiente muy colaborativo y con científicos de distintos países, acogidos por un neurocientífico de renombre mundial como el Profesor Zoltán Molnár, con quien mantenemos contacto e intereses de investigación y espero que pronto pueda visitarnos en la UDP.
¿Por qué el cerebro?
El cerebro está plagado de dualidades, mitos, complejidad y dinámica. En sí mismo constituye uno de los órganos de asociación críticos para generar nuestras conductas y relacionarnos con nuestro entorno. Se ha estimado que posee 86 billlones de neuronas y trillones de conexiones neuronales. Estas células se organizan en núcleos y regiones que se conectan entre sí, pero estableciendo un orden de procesamiento de la información. Esta jerarquía de procesamiento, en parte, determina que existan estructuras cerebrales con susceptibilidad diferencial a lesiones, es decir con consecuencias clínicamente significativas. Sin embargo, a su vez, estas neuronas funcionan como ensambles neuronales, estableciendo una organización en red que otorga robustez al sistema y, hasta cierto punto, explica por qué ante situaciones tales como resección de partes cerebrales significativas en casos de epilepsia refractaria a la medicación, se puede observar una mínima consecuencia. Ahora, sin la intención de herir los intereses de otras investigaciones y porque para nosotros en los laboratorios de Reproducción y Neurociencias Integradas (RENI) estudiar el cerebro y su evolución es desarrollar visiones sistémicas, por ejemplo, la aparición del lenguaje no pudo haber ocurrido si otros sistemas, tales como el respiratorio, no se hubiesen adaptado en el manejo del aire mientras conversamos. Lo fascinante y, a su vez, intrigante es que usualmente se utilicen los mismos sustratos genéticos, aunque en distintos contextos, para que ocurran estas adaptaciones. Entonces, cuando estudiamos el cerebro en nuestro laboratorio lo hacemos conscientes de que el cerebro no es un órgano encapsulado.
Podemos considerar que los primates, así como nosotros los humanos, estamos dotados de un cerebro aproximadamente el doble del tamaño de un mamífero con el mismo tamaño corporal y los humanos tenemos el cerebro más grande en relación con el tamaño corporal de todos los animales. Sin embargo, en su estructura interna, el cerebro de los primates comparte un diseño muy conservado con otros mamíferos, pero está cubierto por una neocorteza que se expande desproporcionadamente en comparación a otros componentes del cerebro. Este rasgo específico se basa en la aparición de regiones y subcompartimentos corticales cerebrales especializados, lo que desencadena un aumento en el tamaño del cerebro, en la interconectividad entre áreas y en la complejidad histológica. Esta característica ha sido asociada con la adquisición de habilidades cognitivas superiores que permiten interacciones sociales más complejas, la evolución de la cultura y la eventual capacidad de manipular el medio ambiente. Cómo estos procesos pueden afectar la salud humana es un tema fascinante y central para nuestras investigaciones.
¿Cómo evalúa el estado del arte de las investigaciones nacionales sobre este órgano?
Chile se ha destacado históricamente en los estudios del cerebro. Existen referentes a nivel mundial, me atrevería a decir, en cada campo del estudio del cerebro. Específicamente, en evolución y desarrollo cerebral, el desarrollo tecnológico y analítico en genómica ha permitido caracterizar a niveles sin precedentes la estructura y función del cerebro. Actualmente los costos para el desarrollo de tecnologías de secuenciación genómica han disminuido drásticamente y permiten desarrollar análisis con un nivel de resolución de célula única. Complementariamente, las técnicas de análisis de morfología neuronal permiten realizar caracterizaciones de células individuales en cuanto a su estructura, cómo se conectan y cuáles son sus diferencias entre distintas especies y en condiciones adaptativas o patológicas. A su vez, la capacidad de registro de actividad fisiológica neuronal permite caracterizar la actividad de decenas de miles de neuronas en un mismo momento. Cada una de estas aproximaciones se están desarrollando en Chile, constituyendo capacidades para alcanzar un nivel de investigación de punta y oportunidades de formación de nuevas generaciones de investigadores. Nuestro interés que es compartido con investigadores en todo el mundo es integrar todos estos niveles de análisis y organización biológica.
Origen, desarrollo, evolución y adaptación cerebral
En términos generales, ¿en qué consiste o consisten sus principales líneas de investigación? ¿Convergen en un objetivo mayor
Los primates están dotados de un cerebro aproximadamente el doble del tamaño de un mamífero con el mismo tamaño corporal y los humanos tienen el cerebro más grande en relación con el tamaño corporal de todos los animales. Sin embargo, en su estructura interna, el cerebro de los primates comparte un diseño muy conservado con otros mamíferos, pero está cubierto por una neocorteza que se expande desproporcionadamente en comparación a otros componentes del cerebro. Este rasgo específico se basa en la aparición de regiones y subcompartimentos corticales cerebrales especializados, lo que desencadena un aumento en el tamaño del cerebro, en la interconectividad entre áreas y en la complejidad histológica. Esta característica ha sido asociada con la adquisición de habilidades cognitivas superiores que permiten interacciones sociales más complejas, la evolución de la cultura y la eventual capacidad de manipular el medio ambiente. En el RENI estamos investigando cómo esas características se desarrollan durante la ontogenia, es decir el desarrollo durante toda la vida del individuo.
Neurogenómica y Neuropatología
El desarrollo cerebral se encuentra ampliamente regulado por la activación de mecanismos genómicos y epigenómicos locales, así como por señales distantes. Estos procesos del neurodesarrollo incluyen proliferación, migración, diferenciación y conectividad entre distintos grupos neuronales. Cada uno de estos eventos participa en la estructuración de nuestro cerebro y refleja en gran medida adaptaciones funcionales y, en ciertos casos, alteraciones conducentes a neuropatologías. Es decir, la activación de estos programas genómicos y su regulación son determinantes de la construcción del nuestros sistemas y corresponden a blancos de patologías. La integración de las interacciones funcionales genómicas en el tiempo y el espacio anatómico, en conjunto con información derivada de condicionantes ambientales permite predecir susceptibilidad y establecer mecanismos profundos de control fisiológico e interacción con otros sistemas. En nuestro laboratorio desarrollamos análisis de redes sin escala como herramienta de base para comprender la etiopatogenia de distintas enfermedades, con énfasis en el neurodesarrollo y su integración con condicionantes ambientales. A su vez, investigamos aquellos mecanismos que gatillan cambios moleculares, celulares y conductuales en distintos modelos de patologías neuropsiquiátricas. Estudiamos la degeneración y protección del sistema dopaminérgico (incluyendo enfermedad de Parkinson), el efecto de estrés crónico en etapas del desarrollo intrauterino y postnatales, la enfermedad de Alzheimer y la adicción a drogas. El objetivo mayor es entender cómo nuestro cerebro permite que nos adaptemos a las demandas de nuestro entorno y cómo estos mecanismos adaptativos se relacionan con la salud de la población.
¿Cuáles han sido sus principales hallazgos como investigador?
En colaboración nosotros hemos establecido una aproximación integrada a la evolución y desarrollo del cerebro integrando aspectos genómicos, morfológicos, de desarrollo, fisiológicos y conductuales en distintas especies. Esto permitió abrir un marco de investigación a nivel mundial que, desde nuestro aporte, estableció un análisis comparado de distintas regiones cerebrales a nivel genómico para trazar el origen evolutivo. A su vez, hemos desarrollado un modelo mecanístico que permitiría explicar el por qué ciertas regiones cerebrales se expanden diferencialmente en distintas especies, incluyendo la expansión de los territorios que permiten el gran desarrollo de la corteza cerebral que se observa en mamíferos.
Actualmente, ¿se encuentra trabajando en algún proyecto de investigación sobre el que pueda referirse?
Quisiera mencionar un proyecto de investigación que estamos realizando con investigadores de distintos países, en los cuales estamos explorando optimizaciones de estructuras de trabajo en inteligencia artificial inspirados en soluciones que se observan durante la evolución cerebral. Por ejemplo, resulta impresionante que especies que no poseen una corteza cerebral, estructura a la cual se le atribuye el desarrollo de funciones cognitivas superiores, posean capacidades cognitivas de procesamiento avanzado tales como proyección en el tiempo, cierta capacidad de cálculo matemático, socialización y desarrollo de vocalizaciones complejas. Me refiero a esto para ejemplificar que, a través de la evolución, recurrentemente se desarrollan distintas soluciones adaptativas ante los cambios ambientales que concluyen en funciones similares, a través de un fenómeno convergente que obedece a distintas optimizaciones sistémicas. En esta red de investigación también participa el Dr. Martín Gutiérrez de la Facultad de Ingeniería y Ciencias UDP.
¿Cuál es su aspiración primordial como investigador y cuáles son los desafíos para alcanzarla?
Mi aspiración principal es desarrollar nuevos espacios formativos. Actualmente, desde el RENI lo estamos realizando a nivel escolar a través de Brain Bee Chile, un programa de formación en neurociencias para estudiantes de enseñanza media que finalmente selecciona a un/a campeón/a para representar a Chile en la iniciativa internacional Brain Bee. A su vez, hemos organizado una escuela y simposio internacional para estudiantes de Postgrado Latinoamericano y participo en docencia del Doctorado en Neurociencia en la Universidad Católica. Sólo nos falta implementar un programa en nuestra Facultad de Medicina, para lo cual necesitamos convocar el apoyo suficiente de nuestros académicos y de la UDP.
¿Cómo proyecta su trabajo investigativo?
Mi trabajo de investigación lo proyecto altamente colaborativo. Esto debido a que las preguntas que desarrollamos son particularmente complejas, debido a la aproximación multidisciplinaria. A su vez interdisciplinario, debido a que para responder a nuestras preguntas en el RENI utilizamos métodos clásicos, genómica, conducta y análisis in silico que requieren un importante desarrollo académico proveniente de distintas disciplinas. Por ejemplo, en estos momentos estamos impulsando a LATBrain una red internacional en Latinoamérica que busca avanzar en las ciencias del cerebro y que, hasta el momento, cuenta con el apoyo de trece países latinoamericanos. La UDP ha sido central en apoyar a LATBrain a través del desarrollo de plataformas de comunicación. En términos disciplinarios espero que podamos colocar nuestra experiencia y capacidades en profundizar sobre los mecanismos que dan cuenta de trastornos del neurodesarrollo con consecuencias en la conducta, tanto durante el desarrollo temprano y adulto. A su vez, esperamos explorar blancos terapéuticos y pronósticos. Todos desde una perspectiva integral, relacionando las características del entorno, la educación, la nutrición y la estimulación cognitiva, con el modelamiento cerebral.